骨科退行性疾病关键机制研究及其多功能再生医学治疗体系的构建与应用
川北医学院附属医院 李毓灵团队
骨科退行性疾病主要包括骨关节退行性疾病、椎间盘退行性疾病及骨质疏松症，目前全球有超10亿患者，随着全球老龄化加剧，该类疾病患病率呈现上升趋势。该类疾病常导致患者肢体功能障碍，进而加重社会及经济负担。目前针对该类疾病的治疗方式存在不足：非手术治疗仅能改善症状，难以有效控制疾病发生发展，同时长期应用药物存在各类副作用；手术治疗可一定程度改善症状、恢复功能，但存在治疗费用高，手术并发症等因素。微无创化、精准化、智能化干预成为该类疾病研究及治疗的关键词。针对上述问题，自2017年起，川北医学院附属医院李毓灵副主任医师带领团队开展“骨科退行性疾病关键机制研究及其多功能再生医学治疗体系的构建与应用”项目，项目以临床需求为导向，以疾病治疗为目的，立足设计与构建临床需求型再生医学治疗体系。该项目针对骨科退行性疾病，探索其关键致病机制，并基于“医学＋生物学＋材料学的Medical-X模式”构建骨科退行性疾病再生医学治疗体系，以实现对骨科退行性疾病致病机制的精准干预和调控，同时该项目对于我国转化医学的发展具有支撑作用。基于这些创新成果，项目组荣获了2023年四川省医学科技奖一等奖。
从调控细胞器功能层面实现骨关节炎中的有效干预
骨关节炎(OA)是一种慢性软骨退行性疾病，且线粒体呼吸链(MRC)功能受损是OA发生、发展的重要机制。构建靶向调控软骨细胞MRC功能的安全、稳定再生医学治疗体系，对于延缓OA进程、实现软骨再生具有重要意义。
该项目组提出MRC功能紊乱与OA发生、发展密切相关这一分子机制及理论基础，并通过微流控技术创新性的构建出具有双靶向效能并具备MRC调控功能的微纳水凝胶微球：HAMA@Lipo-SS31/W@REV。Wyrgrl肽使脂质体具有靶向关节软骨的能力；SS-31肽能增加细胞摄取及靶向线粒体，并能稳定线粒体内膜心磷脂结构，减少MRC电子泄漏、促进ATP生成；白藜芦醇(REV)可激活SIRT3蛋白，与SS-31发挥协同作用，改善细胞MRC电子传递效率。该治疗体系为国内外首创，该体系应用于OA的治疗中，可有效重塑软骨细胞MRC功能，促进软骨再生，实现OA的微创化、精准化干预。
从调控局部炎症微环境层面实现椎间盘退变的组织再生
手术治疗是针对重度椎间盘退行性疾病(IVDD)的主要治疗手段。然而，手术引发的局部炎症可能导致疾病复发。椎间盘为乏血供组织，口服药物难以实现有效治疗。因此，在椎间盘术后区域内注入抗炎功能物质是局部调控炎症微环境的可行策略。另外，无氧糖酵解是椎间盘及髓核组织的主要能量代谢方式。在IVDD中，糖酵解后的乳酸堆积会招募炎症细胞形成炎症微环境，继而促进髓核细胞凋亡，导致椎间盘组织结构破坏。因此，清除局部乳酸、改善酸性/炎症微环境，是治疗IVDD的关键。
该项目组提出了炎症微环境与椎间盘退变相关性这一理论基础，构建了微创注射的光交联型GelMA水凝胶缓释给药系统：GelMA@Lipo-Aspirin。 GelMA水凝胶与天然细胞外基质相似，具有良好的生物相容性，可实现抗炎药物的可控释放，并能保护其内的脂质体结构完整性，提高脂质体稳定性。载阿司匹林(Aspirin)的脂质体在水凝胶给药系统中可增加疏水药物的释放，进一步提高生物利用度，避免药物爆发式释放，降低药物毒副作用。该给药系统能有效调控椎间盘术后的炎症微环境，预防退行性椎间盘疾病复发，该治疗体系在该领域具有广泛的应用前景。
同时，该项目组立足循环清除乳酸及乳酸代谢产物，进而促进椎间盘再生，创新性的采用微流控技术构建了可微创注射的纳米酶功能化水凝胶微球体系：HAMA@MnO2-LOX。HAMA是髓核组织中细胞外基质的主要成分；乳酸氧化酶(LOX)可催化乳酸氧化生成丙酮酸和过氧化氢，实现乳酸清除；二氧化锰(MnO2)可清除乳酸代谢产物过氧化氢。该体系具有药物可控释放、纳米粒子包封率高、可在组织深层微创注射等特点，可有效实现椎间盘退行性疾病中炎症微环境的调控，促进椎间盘组织再生，填补了该领域相关治疗体系的空白。
从调控血管化-骨代谢平衡转化角度治疗骨质疏松症
骨质疏松症(OP)的病理基础为骨微血管退化、骨代谢失衡。现有针对OP及OP相关骨缺损的治疗缺乏调控骨代谢平衡的综合策略，而只关注促进成骨或抑制破骨活性的单向调控。骨微血管化是调控骨代谢动态平衡和治疗OP的关键。
该项目组构建了调控血管化-骨代谢平衡转化的口服给药体系：PDAP@Alg/Cs。去铁胺(DFO)是美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一个Fe3+螯合剂，可促进骨的血管(包括H型血管)生成；Asp8是具有骨靶向性的寡肽；多面体低聚硅氧烷(POSS)是一种新型纳米材料，具有独特的Si-O-Si三维笼形八臂结构。该项目通过点击化学将DFO、Asp8和聚乙二醇400 (PEG 400)接枝到POSS纳米平台上，合成了有机-无机杂化纳米颗粒(PDPA)。同时，为了防止PDA在胃肠道中降解并增加肠道吸收，项目组通过气体微流体和离子交联技术，构建了一种PH响应微/纳米水凝胶微球用以封装PDAP，即将PDAP包裹在由海藻酸盐(Alg)和壳聚糖(Cs)制成的PH响应聚合物水凝胶微球(PDAP@Alg/Cs)中。PDAP@Alg/Cs可实现口服给药、胃内保护、肠道缓释/控释、骨组织主动靶向，该治疗体系创新性的实现了成骨与破骨进程的动态平衡，进而实现骨质疏松症的综合治疗。
小 结
该项目组基于Medical-X模式，聚焦医工结合：在基础研究层面，针对骨科退行性疾病的关键机制进行了研究与探索；在未来实际应用及临床转化层面，结合骨科退行性疾病的致病机制进行了多功能再生医学治疗体系的构建和研发。相关研究成果有望通过新的治疗模式提升骨科退行性疾病的治疗效果，也为骨科退行性疾病的研究及精准化治疗提供了新的方向。
