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抵御耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用
四川省人民医院药剂科 杨勇
Combating Drug Resisttance: No Action Today, No Cure Tomorrow
在经历了SARS病毒，禽流感，H1N1流感病毒对我们健康的威胁后。2011年世界卫生日的主题是：抵御耐药性。
微生物进化演变与人类繁衍发展过程一直是相辅相成，不可分离也无法分离的。微生物既是人类的朋友也是人类健康的杀手。在人类战胜疾病的历史中，抗菌剂有功不可没的作用。随着医疗技术不断发展和革新，抗菌药物在感染性疾病中得以广泛应用，同时不恰当的使用抗菌药以及预防性用药，导致微生物的耐药性十分严重,具体表现为：耐药性形成和传播的速度越来越快、耐药谱越来越广。微生物耐药性的产生和增强将降低抗菌药物的治疗效果，增加医疗成本，缩短新药的应用周期，增加新型抗菌药的研究与开发难度。 微生物耐药性的产生对人类健康是不利的，但这也是不可避免的，是生物长期的进化和优胜劣汰的结果。细菌耐药性(Resistance to Drug)又称抗药性,是指致病微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性和对抗性。抗菌药物与细菌耐药是一对与生俱来的矛盾体。抗菌药物通过杀灭细菌治疗感染, 细菌通过耐药性的获得寻求生存的机会, 在自然环境中两者处于微妙的平衡状态。耐药性一旦产生，它将会保持下去。我国是抗菌药物滥用的严重国家之一，耐药性已成为严重的公共卫生危机。细菌耐药会导致治疗失败、医疗费用增加、病死率上升, 更为严重的是耐药菌的进一步发展可能使人类重新面临感染性疾病的威胁。按照世界卫生组织的战略规划, 遏制微生物耐药性需要从管理（承诺合理使用抗菌药并建立相应的监测机制）、研究、教育、生产（确保生产合格质量的抗菌药）、经营、使用（确保抗菌药安全合理的使用）等环节来入手。
1 耐药性的分类：
1.1固有耐药性 固有耐药性是由致病微生物染色体基因决定的、代代相传的天然耐药性。
1.2获得耐药性 获得耐药性是指致病微生物接触抗感染药物后,由于遗传基因的变化,改变代谢途径而产生的耐药性。
1.3多重耐药性 多重耐药性是指某种致病微生物对多种作用机制不同的抗感染药物产生的耐药性。
1.4交叉耐药性 是指致病微生物对某一种抗感染药物产生耐药性后,对其他作用机制相似的抗感染药物也产生耐药性。
2 耐药性的产生机制
2. 1 产生灭活酶或钝化酶 2. 2 改变抗菌药物通透性
2. 3 主动外排耐药机制
2. 4 药物作用靶位的改变
2. 5 代谢途径或代谢状态改变
2. 6 药物作用靶酶或靶蛋白被修饰或改变所产生细菌耐药性 在日常生活中，抗菌药物不仅在医疗领域内应用,而且在农、牧和渔业等非医疗方面也存在广泛地应用,这些现象使得细菌耐药的能力与方式亦变得日益增强与复杂。
3 细菌耐药是严重的公共卫生危机 细菌耐药导致严重公共卫生与社会经济后果 我国耐药菌感染与非耐药菌感染比较, 患者病死率增加2.17倍, 人均住院日延长15.8d, 多花住院费用16706元。据测算, 2005年我国因细菌耐药而多支出药费36.6亿元, 住院费288.83亿元。因耐药菌感染死亡的人数为48.9万人; 抗菌药物不合理使用与细菌耐药所导致的经济负担高达1000亿元以上, 是导致医疗费用上涨的重要原因。卫生部指出由于结核耐药所导致的结核病卷土重来, 每年使我国丧失3.5亿劳动日, 经济损失90亿元。
4 全面应对细菌耐药的策略 应对细菌耐药理想的办法在于不断有新型抗菌药物的研发与上市应用, 特别是针对耐药菌的药物的研究与开发。应对细菌耐药需要社会、政府、专业人员、患者共同努力, 从管理、教育、研究、应用等方面入手, 减少不必要的抗菌药物应用, 舒缓细菌耐药压力, 使抗菌药物与细菌耐药重新回归良好的平衡状态, 消除细菌耐药这一公共卫生威胁。
4．1 作为医务工作者：全面掌握感染性疾病的相关信息, 合理使用抗菌药物。所谓抗菌药物合理应用包含两个方面内容: 一方面必须明确抗菌药物只对细菌性感染有效, 也就是抗菌药物应用指征是各种细菌感染, 非细菌感染不能使用抗菌药物; 另一方面则是根据感染病原菌及其药物敏感性、患者病理生理状况和抗菌药物本身特征选择恰当抗菌药物, 制定正确的给药方案。 4.2 不断学习新知识, 提高感染性疾病治疗水平
5 微生物耐药性的现状及分子机制
5.1 天然不敏感性(固有耐药性) 如支原体无细胞壁结构，对青霉素、头孢菌素等β内酰胺类抗菌药物天然不敏感;
5.2 获得耐药性 有些微生物对原来敏感的抗生素通过遗传性的改变而获得的抗药性。常常是在临床上不合理用药或长期用药之后表现出的抗药性。
5.2.1 自发突变加药物选择
5.2.2 细胞间抗药性的基因转移获得性耐药也可通过耐药基因转移而形成，如某些敏感菌株在获得耐药基因后即转变为耐药菌株。
（1）通过质粒转移接合 带有抗药性基因的质粒可自行复制，代代相传，并在不同种属间（特别是肠道菌）进行转移，而导致抗药性的广泛传播。
（2）通过转座子和整合子进行转移。在细胞间抗药性的转移中，也起着非常重要的作用。转座子能在质粒间、质粒和染色体间或质粒和噬菌体间转座。因此，转座子的转座行为有利于抗药基因掺入敏感菌的遗传物质中，尤其是与多重抗药性的转移有关。
（3）其它转移方式 如通过融合、转导和转化在不同种属的遗传物质之间转移或集聚重排造成多重耐药菌发生率大幅上升等。
5.2.3 产生使抗生素结构改变的酶(钝化酶) 或灭活酶
5.2.4 抗生素作用靶位的修饰或改变
5.2.5 细胞膜通透性降低或改变由于细胞膜的通透性改变致使药物进入细胞内减少，就使得微生物细胞表现出抗药性
5.2.6 形成膜屏障
5.2.7 主动外排系统作用
5.3 多重耐药性 某一微生物可同时对两种以上作用机制不同的药物所产生的抗药性。
5.4 交叉耐药性 有些微生物对结构类似或作用机制类似的抗生素均有抗药性的现象。对某一种抗生素，可能存在不同机制抗药的菌株。当两种抗生素作用于相同的位点时，常常出现交叉抗药性。
5.5 赖药性 一些由于基因突变而致的抗药菌，不仅对该药物具有抗性，而且需要该药物作为特殊的营养因素。
5.6 耐受性 一些微生物对药物抑菌作用的敏感性未改变,而对药物的杀菌作用具有相对抗性，即MIC 提高后，表现为抑菌，而不是杀菌。在革兰阳性菌及阴性菌中均曾发现有耐受性菌株。
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